2023年秋冬时节，支原体、呼吸道合胞病毒（RSV）、流感病毒、SARS-CoV-2（新冠病毒）等病原体导致的呼吸道疾病剧增，全国从北到南，各大医院儿科爆满。另一方面，从身边统计学来看，除了病例剧增，住院率反映的严重程度也可能较往年有所增加。一些医学专业人士和媒体正在用“免疫债”这个词来解释这一现象。本文将从“免疫债“的起源和相关事实来明确这是一个尚无数据支持的假说，分析在公共卫生传播中使用这个词的危险性，并呼吁理性应对呼吸道疾病暴发。
“免疫债” 的起源
“免疫债”（Immunity Debt）一词是新冠大流行时期的产物，源于2021 年一个法国研究团队发表在期刊《现在传染病》（Infectious Diseases Now）上的一篇文章。研究者假设，由于采取了针对新冠的防护措施，包括保持人际距离、戴口罩、洗手、减少人际接触等非药物干预（non-pharmaceutical interventions, NPIs），孩子们减少了接触常见病毒和细菌的机会而缺乏免疫刺激，群体免疫力下降，易感人群增加。他们将此定义为“免疫债“，认为可以解释呼吸道传染病发病率（incidence）上升的现象[1]。
不难看出“免疫债”建立在“缺乏对病原体的暴露导致人体免疫系统未达到应有水平“这一认知上。但免疫体系不是肌肉，其工作机制不是用进废退，先天免疫也不会对入侵者产生记忆[2]。对此，提出“免疫债”假说的科学家也于11月18日再次发文澄清：“我们从未坚持认为，遏制新冠大流行所需的NPI会导致免疫缺陷或免疫力持久下降。我们从未将免疫系统与肌肉相提并论或暗指免疫萎缩”[3, 4]。另外值得强调的一点是，法国研究者自始至终强调的一个重点是疫苗接种计划的延迟会导致疫苗可预防疾病（VPD）的反弹，因此呼吁为了保护易感人群，应该鼓励人们接种疫苗、使用隔离传染源等NPI[1]。
反面证据
“免疫债”观点很容易让人联想到“卫生假说（Hygiene Hypothesis）” 。1989年提出的卫生假说是指儿童早期细菌感染越少，随年龄增长过敏性疾病发生的可能性越大，提出了微生物在免疫系统成熟过程中可能起重要作用[5]。支持"卫生假说 "的研究表明，微生物组对免疫系统的重要”教育“大多源自肠道细菌而非呼吸道细菌，也非病毒[5]。然而，这一概念容易让人误解为孩子在小时候接触越多病原体，包括呼吸道病毒，免疫系统就越完善。
无论是免疫学还是流行病学，当前有多个证据不支持“免疫债”假说，这里仅选取四个进行简单说明。
反面证据一
英国一项随访3589人长达40年的研究[6]表明，如果两岁前发生过下呼吸道感染，那么成年后因为呼吸道疾病在73岁之前死亡的风险为对照组的两倍（aHR 1.93）。从另一个角度说，两岁前下呼吸道感染这一风险因素，在1972至2019年间给英格兰地区造成了18万左右的超额死亡。
反面证据二
文献综述发现，当前证据仅支持部分微生物对幼儿的免疫系统起到正面作用。我们熟知的多种微生物——包括RSV、鼻病毒（RV）、肺炎链球菌——的感染，对免疫系统的发展不利（图1）[7]。
图1：早年呼吸道感染和发育期免疫力决定终生肺部健康
反面证据三
在英国，22种病原体中有18种在2021年7月NPI防护结束一年后的传播仍然得到了抑制，并没有恢复到新冠前的流行水平（表1）[8]。数据表明，这22种病原体中只有4种的传播高于COVID-19（2019冠状病毒病，新冠）之前，且尚不明确是否与新冠相关。这4种是：水痘——不在英国免疫规划中；单纯疱疹病毒；皮肤和皮下组织感染；感染性肠道疾病。
表1：英国新冠NPI前后22种传染病的流行情况对比
反面证据四
反过来考虑，如果当前呼吸道疾病集中暴发的现象是因为之前严格的NPI，那么新冠疫情期间并无严格NPI、没有欠下“免疫债”的瑞典应该就不会出现这一现象了吧。然而，从瑞典2017-2023年各年龄组实验室确诊流感病例的累计报告情况（图2）[9]来看，事实并非如此。2022-2023流感季，除了老年组，其他年龄组的罹患率均高于新冠之前；2017-2018流感季时的0-4岁人群，在2022-2023流感季进入了5-14岁年龄组，其罹患率也高于五年前的2017-2018流感季。
图2：瑞典2017-2018流感季至 2022-2023流感季各年龄组实验室确诊流感累计报告罹患率（每 10 万人病例数）。
此外，流感、RSV和新冠病毒的自然感染可以产生短暂的保护力，不超过一年；这些人会在下一年甚至几个月后重新变为易感人群。
公共卫生传播中使用“免疫债”一词的危险性
自“免疫债”一词面世以来，国内外多位专家和媒体朋友提示了该词在公共卫生传播中的危险性：
危险一：戴口罩等NPI减少了人体与病原体的接触、削弱了免疫系统的说法，暗示民众应该多接触病原体来增强免疫系统。
前文展示的现有数据并不支持减少病原体接触削弱免疫系统的观点。正确的逻辑是，增强免疫力的目的是保持健康不生病；那么通过生病增强免疫力的目的是什么呢？如果民众因为“免疫债”假说对感染病原微生物持开放态度，好比“麻疹聚会”，那就非常危险，因为我们不能控制自己接触的是弱致病病原体，还是导致严重疾病的病原体；而且自然感染无法定量，可能对患者造成不可逆的伤害，也可能再感染他人。因此，针对疫苗可预防疾病（VPD），建立获得性免疫应该通过定量、安全的疫苗接种而非自然感染。
危险二：“欠债还钱“的惯性思维容易使人们认为预防疾病的公共卫生措施是不好的（欠债），无用的（要还钱且可能还要支付利息），从而导致人们消极应对未来的疫情。
NPI的执行在减轻传染病的影响方面发挥着至关重要的作用。新冠大流行中，初期的疾病控制主要依靠NPI，直到药物干预措施得到广泛应用；在疫苗和药物得到紧急使用批准之后，NPI仍发挥着重要作用。对于没有疫苗应对的病原微生物，更需要通过让患者居家（控制传染源）、通风洗手（减少传播）等NPI来保护易感人群。从人类历史来看，未来必定会有新的大流行，世界依然需要NPI来应对。
科学看待、理性应对
NPI减少了新冠病毒的传播，对其他传播途径相似的呼吸道病原体在传染源和传播途径上也有抑制作用，所以在人群层面，呼吸道传染病流行出现了低谷，乙型流感B/Yamagata甚至达到了短暂的消除[8]。一些人认为，取消严格的NPI后呼吸道疾病激增的原因是人群免疫系统没有得到过往程度的刺激。这是一种可能的解释，但不是唯一可能的解释。有学者认为许多人的免疫系统变弱是因为新冠病毒损害了包括T细胞反应在内的免疫系统。这一观点也需要更多证据确认，而当前有不少研究正在生成数据[10, 11]。
因果推断需要流行病分布和相关性以外的更多证据。“免疫债”不是一个流行病学专业术语，也不是一个免疫学专业术语。在通过免疫学研究获得更多数据确认因果关系之前，笔者呼吁抵制使用带有明显误导倾向的“免疫债”一词，并明确事实：
1． 免疫系统的工作原理并非用进废退，还没有证据显示减少接触病原体会降低免疫力。
2． 对于VPD，安全又有效地获得针对特定疾病的免疫力的方式是接种疫苗，而非自然感染。
3． 生病居家、戴口罩等NPI可以有效阻断传染源和降低传播，起到预防感染、保护易感人群、守护人群健康的作用。
应对当前呼吸道疾病的暴发，笔者也呼吁大家响应世卫组织和中国疾控的建议，采取措施降低罹患呼吸道疾病的风险，保护自己和身边的人。这些措施包括及时接种疫苗、与患者保持距离、生病时居家休息、必要时接受检测和治疗、在“密接、密闭和密集”场所佩戴口罩、确保通风良好以及经常洗手。毕竟，正是因为找到了多种“欠债不还“的有效方法，人类才有了现在的预期寿命。
参考文献
[1] Cohen R, Ashman M, Taha MK, et al. Pediatric Infectious Disease Group (GPIP) position paper on the immune debt of the COVID-19 pandemic in childhood, how can we fill the immunity gap? [J].Infect Dis Now,2021,51(5):418-423.DOI: 10.1016/j.idnow.2021.05.004.
[2] 先天免疫 - 免疫性疾病. 《默沙东诊疗手册大众版》. Accessed November 30, 2023. https://www.msdmanuals.cn/home/immune-disorders/biology-of-the-immune-system/innate-immunity
[3] Cohen R, Levy C, Rybak A, Angoulvant F, Ouldali N, Grimprel E. Immune debt: Recrudescence of disease and confirmation of a contested concept. Infectious Diseases Now. 2023;53(2):104638. doi:10.1016/j.idnow.2022.12.003
[4] Cohen R, Levy C. Could the changes of immunity induced by SARS-CoV-2 infections explain the rebound of infectious disease after the relaxation of non-pharmaceutical interventions? Infectious Diseases Now. Published online November 18, 2023:104836. doi:10.1016/j.idnow.2023.104836
[5] Pfefferle PI, Keber CU, Cohen RM, Garn H. The Hygiene Hypothesis – Learning From but Not Living in the Past. Frontiers in Immunology. 2021;12. Accessed November 30, 2023. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.635935
[6] Allinson JP, Chaturvedi N, Wong A, et al. Early childhood lower respiratory tract infection and premature adult death from respiratory disease in Great Britain: a national birth cohort study. The Lancet. 2023;401(10383):1183-1193. doi:10.1016/S0140-6736(23)00131-9
[7] Lloyd CM, Saglani S. Early-life respiratory infections and developmental immunity determine lifelong lung health. Nat Immunol. 2023;24(8):1234-1243. doi:10.1038/s41590-023-01550-w
[8] Hayes LJ, Uri H, Bojkova D, Cinatl Jr. J, Wass MN, Michaelis M. Impact of the COVID-19 pandemic on the circulation of other pathogens in England. Journal of Medical Virology. 2023;95(1):e28401. doi:10.1002/jmv.28401
[9] Influenza in Sweden – Season 2022–2023. Accessed November 30, 2023. https://www.folkhalsomyndigheten.se/publikationer-och-material/publikationsarkiv/i/influenza-in-sweden-season-2022-2023/?pub=126761
[10] Pan Q, Chen X, Yu Y, Zang G, Tang Z. The outbreak of seasonal influenza after the COVID-19 pandemic in China: Unraveling the “Immunity debt.” Infectious Diseases Now. 2024;54(1):104834. doi:10.1016/j.idnow.2023.104834
[11] The immunology of long COVID | Nature Reviews Immunology. Accessed November 30, 2023. https://www.nature.com/articles/s41577-023-00904-7
